Zellalterung SFB728-Umweltinduzierte Alterungsprozesse
SFB 728 - Umweltinduzierte Alterungsprozesse
SFB 728 Zusammenhang von Aneuploidie und Zellalterung (Teilprojekt A4)
Die normale Zellalterung ist mit einer erhöhten Mutationsrate der Erbinformation sowie erhöhter Genominstabilität assoziiert. Kennzeichen einer beschleunigten Zellalterung sind unterschiedlichste Formen chromosomaler Abnormalitäten, oxidativer Stress oder Telomerfehlfunktion. Neue Daten deuten nun darauf hin, dass vorzeitige Zellalterung auch durch Aneuploidie hervorgerufen werden kann. So zeigen Mäuse mit einem hypomorphen Allel des mitotischen Kontrollpunktproteins Bub1b alle Symptome einer verkürzten Lebensspanne, Symptome vorzeitiger Alterung sowie eine massive Aneuploidie.
Aneuploidie ist im Allgemeinen das Ergebnis einer fehlerhaften Chromosomenverteilung bei der Zellteilung. Die prinzipiellen Mechanismen der eukaryotischen Chromosomensegregation sowie ein Grossteil der daran beteiligten Proteine sind evolutionär konserviert. Die beiden Hefen Saccharomyces cerevisiae und Schizosaccharomyces pombe sind hierbei als Modellsysteme zur Analyse der Chromosomensegregationsprozesse von entscheidender Bedeutung und ein Großteil der bislang aufgeklärten Mechanismen wurde in diesen Organismen entschlüsselt. Auch in der Hefe sind erste Hinweise auf einen Zusammenhang von Aneuploidie und Zellalterung gefunden worden. So weisen polyploide Stämme sowie Stämme mit mutierten Allelen des Mitoseregulatorkomplexes APC erhöhten Chromosomenverlust und eine verkürzte Lebensspanne auf. In diesem Teilprojekt wollen wir in der Hefe als eukaryotischem Modellsystem den vermuteten Zusammenhang zwischen Aneuploidie und vorzeitiger Zellalterung studieren. Insbesondere wollen wir die Fragen klären, ob Aneuploidie per se vorzeitige Alterung hervorruft und/oder ob Fehlfunktionen spezifischer Aspekte der Mitose zu Zellalterung führen. Zur Beantwortung dieser Fragen werden wir gezielt aneuploide Stämme generieren und auf ihre Zellalterungsphänotypen hin untersuchen. Durch Analyse bereits bekannter Komponenten der Chromosomensegregationsmaschinerie wollen wir herausfinden, welche Faktoren dieses Apparates bei Mutation die Zelle in die vorzeitige Alterung treiben können. Schließlich wollen wir in einer systematischen Suche nach unbekannten Komponenten neue Elemente der Segregationsmaschinerie identifizieren, deren Ausfall eine vorzeitige Alterung auslösen kann. Ausgehend von unseren Hefedaten werden wir identifizierte Proteine mit Relevanz zur Zellalterung in Zusammenarbeit mit anderen Teilprojekten auch im Fadenwurm C. elegans sowie in Humanzellen studieren. Unser Ziel ist es, ein Verständnis für die molekularen Zusammenhänge zwischen Mechanismen der Aneuploidie und Zellalterung zu erwerben. Der Einsatz von Wirkstoffen in unseren Analysen wird hoffentlich zu neuen pharmakologisch relevanten Verbindungen führen, mit denen Prozesse der Zellalterung moduliert werden können.